കുട്ടിക്കാലത്തെ പ്രോട്ടിയോം: പ്രോട്ടീൻ സിഗ്നേച്ചറുകളും മുതിർന്നവരിലെ രോഗസാധ്യതയും

ജനിതക നിർദ്ദേശങ്ങളിൽ നിന്ന് പ്രവർത്തിക്കുന്ന തന്മാത്രകളിലേക്ക്

ഒരു ജീനോം (genome) ഡിഓക്സിറൈബോ ന്യൂക്ലിക് ആസിഡിൽ (deoxyribonucleic acid) അഥവാ ഡിഎൻഎയിൽ (DNA) ജനിതക വിവരങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. ആ നിർദ്ദേശങ്ങളിൽ പലതും പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിന് കോശങ്ങൾ റൈബോ ന്യൂക്ലിക് ആസിഡ് (ribonucleic acid) അഥവാ ആർഎൻഎ (RNA) ഒരു ഇടനിലയായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. ഫലമായുണ്ടാകുന്ന മിക്ക ജോലികളും പ്രോട്ടീനുകൾ നിർവ്വഹിക്കുന്നു. മറ്റ് നിരവധി ജൈവ പ്രവർത്തനങ്ങൾക്കിടയിൽ, കോശ ഘടന, രാസപ്രവർത്തനങ്ങൾ, ഗതാഗതം, സിഗ്നലിംഗ്, പ്രതിരോധം എന്നിവയ്ക്ക് അവ സംഭാവന നൽകുന്നു.

ഒരു ജീവി, ടിഷ്യു, സെൽ അല്ലെങ്കിൽ നിർവചിക്കപ്പെട്ട ജൈവ പശ്ചാത്തലവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രോട്ടീനുകളുടെ കൂട്ടമാണ് പ്രോട്ടിയോം (proteome). പ്രോട്ടിയോമിക്സ് (Proteomics) ഇതിന്റെ വലിയ തോതിലുള്ള പഠനമാണ്. വ്യത്യസ്‌ത സെല്ലുകൾ വ്യത്യസ്‌ത ജോലികൾ ചെയ്യുന്നതുകൊണ്ട് ഈ പശ്ചാത്തലം പ്രധാനമാണ്. ഒരു നാഡീകോശത്തിന്റെയോ രക്ത സാമ്പിളിന്റെയോ പ്രോട്ടീൻ പ്രൊഫൈലുമായി മാറ്റാവുന്ന ഒന്നല്ല കരൾ-കോശ (liver-cell) പ്രോട്ടീൻ പ്രൊഫൈൽ.

അതിനാൽ ഒരു പ്രത്യേക നിമിഷത്തിൽ ഒരു കോശം എന്താണ് ചെയ്യുന്നതെന്നതിന്റെ പൂർണ്ണമായ പട്ടികയല്ല ജീനോം. ഒരു ജീനിന്റെ (gene) പ്രോട്ടീൻ സമൃദ്ധമായില്ലെങ്കിലും അത് അവിടെയുണ്ടാകാം. പ്രോട്ടീനുകളും പ്രോസസ്സിംഗ്, ചലനം, തകർച്ച എന്നിവയ്ക്ക് വിധേയമാകുന്നു. ഓരോ പ്രവർത്തനവും നേരിട്ട് വെളിപ്പെടുത്തുന്നില്ലെങ്കിലും, പ്രോട്ടിയോം പഠിക്കുന്നത് ഈ മാറുന്ന പ്രവർത്തനങ്ങളിലേക്ക് ഗവേഷകരെ കൂടുതൽ അടുപ്പിക്കുന്നു.

എന്തുകൊണ്ടാണ് പ്രോട്ടിയോം മാറുന്നത്

പ്രായം, പോഷകാഹാരം, അസുഖം, ചികിത്സ, കോശത്തിന്റെ അവസ്ഥ എന്നിവയ്ക്കനുസരിച്ച് പ്രോട്ടീന്റെ സമൃദ്ധി വ്യത്യാസപ്പെടാം. തൽഫലമായി സമയക്രമവും സാമ്പിൾ അവസ്ഥകളും പ്രധാനമാണ്. വ്യത്യസ്ത പാരമ്പര്യ ജീനോമുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കാതെ, വ്യത്യസ്ത സാഹചര്യങ്ങളിൽ ശേഖരിച്ച രണ്ട് രക്ത സാമ്പിളുകൾ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരിക്കാം. ശേഖരണ സമയത്തോ ലബോറട്ടറി കൈകാര്യം ചെയ്യുമ്പോഴോ അവതരിപ്പിച്ച വ്യത്യാസങ്ങളിൽ നിന്ന് അർത്ഥവത്തായ ജൈവ വ്യതിയാനത്തെ ഗവേഷകർ വേർതിരിക്കേണ്ടതുണ്ട്.

ഒരു പ്രോട്ടീൻ നിർമ്മിച്ചതിന് ശേഷവും അത് പരിഷ്കരിക്കാൻ കഴിയും. ഉദാഹരണത്തിന്, ഒരു ഫോസ്ഫേറ്റ് ഗ്രൂപ്പ് (phosphate group) ചേർക്കുന്നത് അതിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെയോ ഇടപെടലുകളെയോ മാറ്റിയേക്കാം. അത്തരം പോസ്റ്റ്-ട്രാൻസ്ലേഷൻ മാറ്റങ്ങൾ പ്രോട്ടിയോമിക് ഗവേഷണത്തിന്റെ ഭാഗമാണ്. തന്മാത്രകൾ മാത്രം എണ്ണുന്നത് ഈ മാറ്റങ്ങളെ നഷ്ടപ്പെടുത്തിയേക്കാം. ഒരു എൻസൈമിന്റെ അളവ് അറിയുന്നത് അതിന്റെ പ്രവർത്തന നിലയെ പൂർണ്ണമായി വിവരിക്കുന്നില്ല.

പ്രോട്ടീനുകൾ എവിടെയാണ് ഉണ്ടാകുന്നത്, എത്രമാത്രം ഉണ്ട്, ഏതൊക്കെ തന്മാത്രകൾ സംവദിക്കുന്നു എന്ന് പ്രോട്ടിയോമിക്സിന് അന്വേഷിക്കാൻ കഴിയും. ഈ ചോദ്യങ്ങൾ വ്യക്തിഗത പ്രോട്ടീനുകളെ പാതകളുമായും സെൽ ഫംഗ്ഷനുകളുമായും ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. ജൈവ പ്രക്രിയകളുടെ ബന്ധിപ്പിച്ച പരമ്പരയാണ് പാത (pathway). ബന്ധപ്പെട്ട നിരവധി പ്രോട്ടീനുകളിലുടനീളം വരുത്തുന്ന മാറ്റങ്ങൾ ഒറ്റപ്പെട്ട ഒരൊറ്റ അളവിനേക്കാൾ കൂടുതൽ അറിവ് നൽകുന്നതായിരിക്കും.

പുതിയ പഠനം താരതമ്യം ചെയ്തത് എന്താണ്

273 ഹിസ്പാനിക് (Hispanic) അല്ലെങ്കിൽ ലാറ്റിനോ (Latino) കുട്ടികളിലും കൗമാരക്കാരിലുമുള്ള രോഗവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട 25 സവിശേഷതകൾ ഗവേഷകർ പരിശോധിച്ചു. ഇവരുടെ ശരാശരി പ്രായം ഏകദേശം 13 വയസ്സായിരുന്നു. കരളിലെ ആരോഗ്യം, ശരീരത്തിലെ കൊഴുപ്പ്, രക്തക്കുഴലുകൾ, ഗ്ലൂക്കോസ് നിയന്ത്രണം എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട നടപടികൾ ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ശരീരത്തിലുടനീളമുള്ള ഓരോ പ്രോട്ടീന്റെയും പൂർണ്ണമായ അളവിനേക്കാൾ, ചുറ്റുന്ന പ്രോട്ടീൻ അളവുകളുമായി ഇവ താരതമ്യം ചെയ്യപ്പെട്ടു.

കാർഡിയോവാസ്കുലർ-കിഡ്നി-മെറ്റബോളിക് (cardiovascular–kidney–metabolic) ഡിസീസിനെ ഈ ജോലി അഭിസംബോധന ചെയ്യുന്നു, പേപ്പറിൽ സികെഎംഡി (CKMD) എന്ന് ചുരുക്കിയിരിക്കുന്നു. ഈ രൂപപ്പെടുത്തൽ ഹൃദയത്തെയും രക്തക്കുഴലുകളെയും വൃക്കകളെയും മെറ്റബോളിസത്തെയും ബാധിക്കുന്ന അവസ്ഥകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. ഗവേഷകർ തുടർന്ന് പ്രത്യേകം മുതിർന്നവരുടെ സാമ്പിളുകളിൽ അനുബന്ധ പാറ്റേണുകൾ പരിശോധിച്ചു. യുണൈറ്റഡ് കിംഗ്ഡം ബയോബാങ്കിലെ (United Kingdom Biobank) 28,256 പങ്കാളികളെ ഉൾപ്പെടുത്തിയുള്ളതാണ് ഒരു വലിയ താരതമ്യം.

മുതിർന്നവരുടെ രോഗവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഫലങ്ങളുമായി കുട്ടിക്കാലത്തെ പ്രോട്ടീൻ പാറ്റേണുകളെ മുതിർന്ന താരതമ്യങ്ങൾ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. കുട്ടികൾ ആ ഫലങ്ങൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതുവരെ പതിറ്റാണ്ടുകളോളം അവരെ പിന്തുടർന്നില്ല. ഈ വ്യത്യാസം അടിസ്ഥാനപരമാണ്. ഒരു പാറ്റേൺ ഗ്രൂപ്പുകൾക്കിടയിൽ കൈമാറ്റം ചെയ്യപ്പെടുന്നു എന്നതിന്റെ തെളിവ് ഒരു വ്യക്തിഗത കുട്ടിയുടെ അന്തിമ ക്ലിനിക്കൽ ചരിത്രം നേരിട്ട് അളക്കുന്നതിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമാണ്.

ഒരു പ്രോട്ടീൻ സിഗ്നേച്ചർ എങ്ങനെ മനസ്സിലാക്കണം

ഒരു അവസ്ഥയുമായോ ജൈവ അവസ്ഥയുമായോ ബന്ധപ്പെട്ട അളവുകളുടെ സംയോജനമാണ് പ്രോട്ടീൻ സിഗ്നേച്ചർ (protein signature). അതിൽ ഒരൊറ്റ അദ്വിതീയ ഡയഗ്നോസ്റ്റിക് തന്മാത്ര അടങ്ങിയിരിക്കണമെന്നില്ല. പങ്കിട്ട പ്രക്രിയകളെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നതിനാൽ നിരവധി പ്രോട്ടീനുകൾ ഒന്നിച്ച് മാറിയേക്കാം. തുടർപരിശോധന ആവശ്യമുള്ള സംവിധാനങ്ങൾ അന്വേഷിക്കുന്നതിനോ മോഡലുകൾ നിർമ്മിക്കുന്നതിനോ ഗവേഷകർ അത്തരം പാറ്റേണുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു.

പ്രോട്ടീനുകൾ അളക്കാൻ നിരവധി മാർഗങ്ങളുണ്ട്. അളക്കുന്ന പിണ്ഡവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഗുണവിശേഷങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് മാസ് സ്പെക്ട്രോമെട്രിക്ക് (Mass spectrometry) തന്മാത്രകളെ തിരിച്ചറിയാനും കണക്കാക്കാനും കഴിയും. തിരഞ്ഞെടുത്ത പ്രോട്ടീനുകളെ തിരിച്ചറിയാൻ അഫിനിറ്റി-ബേസ്ഡ് രീതികൾ ആന്റിബോഡികൾ (antibodies) പോലുള്ള തന്മാത്രകളെ ഉപയോഗിക്കുന്നു. ഈ സമീപനങ്ങൾക്ക് വ്യത്യസ്ത വ്യാപ്തിയും പരിമിതികളും ഉണ്ട്. ഒരു വലിയ പാനൽ ഒരു നിർവചിക്കപ്പെട്ട അളക്കൽ സമ്പ്രദായമായി തുടരുന്നു, അല്ലാതെ സാധ്യമായ എല്ലാ പ്രോട്ടീൻ രൂപങ്ങളുടെയും സമഗ്രമായ ഒരു ചിത്രമല്ല.

പ്രവചനാത്മകമായ ഒരു ബന്ധം സ്വയമേവ ഒരു കാര്യകാരണ ബന്ധമല്ല. ഒരു പ്രോട്ടീൻ രോഗത്തിന് സംഭാവന നൽകുകയോ രോഗത്തോട് പ്രതികരിക്കുകയോ മറ്റൊരു അടിസ്ഥാന പ്രക്രിയയെ ട്രാക്ക് ചെയ്യുകയോ ചെയ്തേക്കാം. ജനിതക തെളിവുകളും പരീക്ഷണങ്ങളും ഈ സാധ്യതകളെ വേർതിരിച്ചറിയാൻ സഹായിക്കും. ഉപയോഗപ്രദമായ ഒരു ബയോമാർക്കർ അസുഖത്തിന് കാരണമാകണമെന്നില്ല, എന്നാൽ ബയോമാർക്കർ ലക്ഷ്യമാക്കിയുള്ള ചികിത്സയ്ക്ക് ശക്തമായ ജൈവ ന്യായീകരണം ആവശ്യമാണ്.

ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിന് മുമ്പ് എന്താണ് വേണ്ടത്?

നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ട ഏതൊരു കുട്ടിക്കാല സ്ക്രീനിംഗ് ഉപകരണത്തിനും ജനസംഖ്യ, പ്രായം, ക്ലിനിക്കൽ ക്രമീകരണങ്ങൾ എന്നിവയിലുടനീളം സാധൂകരണം ആവശ്യമാണ്. നിലവിലുള്ള റിസ്ക് അസസ്മെന്റുമായി ഇതിന് താരതമ്യവും ആവശ്യമാണ്. പുതിയ വിവരങ്ങൾ തീരുമാനങ്ങളെ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നുണ്ടോ എന്ന് ഗവേഷകർ സ്ഥാപിക്കേണ്ടതുണ്ട്. പരിചരണത്തിൽ ഉപയോഗപ്രദമായ ഒരു മാറ്റത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നില്ലെങ്കിൽ കൃത്യമായ ലബോറട്ടറി അളവ് മാത്രം പോരാ.

തെറ്റായ അലാറങ്ങളും നഷ്‌ടമായ കേസുകളും പ്രധാനമാണ്, പ്രത്യേകിച്ച് കുട്ടികളിൽ. ഒരു മോഡലിന് ആരോഗ്യവാനായ കുട്ടികളെ ഉയർന്ന അപകടസാധ്യതയുള്ളവരെന്ന് ലേബൽ ചെയ്യാം അല്ലെങ്കിൽ ശ്രദ്ധ ആവശ്യമുള്ള മറ്റുള്ളവരെ അവഗണിക്കാം. അതിനാൽ വ്യക്തമായ പരിധികളും തുടർനടപടികളും അത്യന്താപേക്ഷിതമാണ്. പഠന സിഗ്നേച്ചറുകൾ മാത്രം അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള പതിവ് വാണിജ്യ പരിശോധനയോ അല്ലെങ്കിൽ ചികിത്സാ മാറ്റങ്ങളെയോ പഠനം ന്യായീകരിക്കുന്നില്ല.

ഗുരുതരമായ രോഗം പ്രത്യക്ഷപ്പെടുന്നതിന് മുമ്പ് രോഗവികസനം മനസ്സിലാക്കുക എന്നതാണ് വിശാലമായ അവസരം. അതിന് ലോഞ്ചിറ്റ്യൂഡിനൽ (longitudinal) പഠനങ്ങളും ശ്രദ്ധാപൂർവ്വം രൂപകൽപ്പന ചെയ്ത പ്രതിരോധ ഗവേഷണവും ആവശ്യമാണ്. പ്രോട്ടീൻ പാറ്റേണുകൾക്ക് ആ ചോദ്യങ്ങൾ രൂപപ്പെടുത്താൻ കഴിയും. അവർ സ്ഥാപിതമായ ആരോഗ്യ നടപടികളോടുള്ള ശ്രദ്ധയെയും കുട്ടികൾ വളരുന്ന സാഹചര്യങ്ങളെയും മാറ്റുന്നതിനുപകരം പൂരകമാക്കണം.

ഉപസംഹാരം

ജനിതക ശ്രേണിക്ക് മാത്രം നൽകാൻ കഴിയാത്ത ജീവശാസ്ത്രത്തിന്റെ മാറിക്കൊണ്ടിരിക്കുന്ന ഒരു കാഴ്ചപ്പാട് പ്രോട്ടിയോം വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. പുതിയ പഠനം വെവ്വേറെ ഗ്രൂപ്പുകളിലെ മുതിർന്ന രോഗ തെളിവുകളുമായി കുട്ടിക്കാലത്തെ മോളിക്യുലാർ പാറ്റേണുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു. അതിന്റെ വാഗ്ദാനം നേരത്തെയുള്ള അപകടസാധ്യതയെക്കുറിച്ചുള്ള മികച്ച ഗവേഷണത്തിലാണ്. സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കുകൾ വ്യക്തിപരമായ പ്രവചനങ്ങളായി കണക്കാക്കുന്നതിന് പകരം, ക്ലിനിക്കൽ അവകാശവാദങ്ങൾ ഉചിതമായ സാധൂകരണത്തിനായി കാത്തിരിക്കണം.